本分署前身係「臺灣省糧食局臺南事務所」，隸臺灣省糧食局，該局於戰後初期接管日治時期「臺灣總督府農商局食糧部」原主管業務，歷經迭次組織變革，嗣為省政府合署辦公單位。斯時本所接管「臺灣總督府農商局食糧部臺南事務所」業務，分設總務、業務兩課辦事，所屬機構有嘉義、斗六兩出張所，掌理嘉南地區糧食事宜。

民國38年臺灣省糧食局為便利配銷食鹽，增設「食品處」，專辦食鹽供銷暨獎勵養豬與雜糧生產供銷等業務，本所爰配合增設食品組及分組，復於民國42年8月，擴大內部職掌範圍，將兩課改為五課二室，原附設食品組業務納入第五課。

民國55年7月改制為「臺灣省糧食局臺南管理處」、「臺灣省糧食局臺南管理處嘉義、雲林分處」，並增設第六課主管糧食增產有關物資、器材、農藥供應等事項。

民國68年4月改制為「臺灣省政府糧食局臺南管理處」、「臺灣省政府糧食局雲林管理處、嘉義管理處」。

民國88年7月1日依據臺灣省政府功能業務組織調整暫行條例第五條第二項規定，將前臺灣省政府糧食局嘉義、臺南、高雄及屏東等四個管理處與澎湖分處，整併改隸為「行政院農業委員會南區糧食管理處」，轄區範圍包括嘉義縣市、臺南市、高雄市、屏東縣及澎湖縣，並於非管理處所在地之嘉義、高雄、屏東及澎湖分設辦事處，掌理南臺灣之糧食生產、儲運、糧價調查、肥料運銷等糧政業務。

民國93年1月30日為因應精簡組織、強化業務功能與地區農業發展之政府政策，除原有糧政業務外，另納入農政業務，改制為「行政院農業委員會農糧署南區分署」，轄區範圍包括嘉義縣市、臺南市、高雄市、屏東縣、澎湖縣。除執行農糧政策外，並積極處理基層農民需求及反映意見，藉以朝向優質、休閒、安全、環保農業發展，並確保安全存糧充分供應軍糈民食，以落實各項農糧施政目標與策略，發展農糧產業在生產、生活和生態之多元功能。

民國112年8月1日，為強化政府農業政策規劃執行之統合角色，以打造兼顧資源永續利用、糧食安全及農村發展之韌性農業，行政院農業委員會升格為農業部，本分署改制為農業部農糧署南區分署。